As origens de São Sebastião do Uatumã remontam a 1814, quando Crispim Lobo de Macedo fundou a povoação de Santana da Capela. Em 1880, a localidade foi elevada à condição de freguesia, e em 1887 passou a integrar o recém-criado município de Urucará. Em 1930, Urucará foi extinto e anexado a Itacoatiara, sendo restabelecido em 1935, incluindo em sua estrutura a região de São Sebastião.

No final de 1981, São Sebastião já figurava como subdistrito de Urucará, junto a Santa Maria, Capucapu e Alto Uatumã. Pela Emenda Constitucional nº 12, de 10 de dezembro de 1981, foi desmembrado de Urucará, tornando-se município autônomo com sede na vila de São Sebastião, à margem esquerda do rio Uatumã.

O município está localizado na Calha do Rio Negro/Solimões.