A história de Pauini está profundamente ligada às etnias indígenas da região do Purus, como os purupurus, jamadis e canamaris, que habitavam o território antes da colonização. As primeiras explorações datam de meados do século XIX, quando João da Cunha Corrêa, conhecido como João Cametá, percorreu o rio Purus. Em 1852, Tenreiro Aranha, primeiro presidente da Província do Amazonas, enviou uma expedição para explorar a região em busca de ligação com o rio Madeira, pelas campinas do Purus.

O núcleo populacional inicial começou a ser formado em 1854. Em 1869, chegaram os primeiros migrantes nordestinos, trazidos pelo coronel Antônio Rodrigues de Carvalho e Melo, que se estabeleceram na região onde hoje está Lábrea. A partir desse território, desmembraram-se posteriormente os municípios de Boca do Acre, Pauini, Tapauá e Canutama.

O município de Pauini foi criado em 19 de dezembro de 1955, pela Lei Estadual nº 96, sendo instalado oficialmente em 19 de março de 1956. A cidade está situada na margem esquerda do rio Purus, a cerca de 2.115 km de Manaus por via fluvial. Por sua geografia, Pauini é dividida em duas partes — cidade alta e cidade baixa, conectadas por uma escadaria de 186 degraus, um dos marcos urbanos da sede.

Pauini está localizado na Calha do Purus.