São Gabriel da Cachoeira foi criado pela Lei Estadual nº 96, de 19 de dezembro de 1955, instalado oficialmente em 1956, desmembrado de Barcelos. Sua origem, no entanto, remonta ao período colonial: em 1760, foi estabelecido um destacamento militar e construído um forte na região, consolidando o povoado às margens do rio Negro, em área estratégica do Alto Rio Negro.

O município é reconhecido como o mais indígena do Brasil: cerca de 90% da população pertence a diferentes etnias, entre elas Tukano, Baniwa, Yanomami e Baré, com dezenas de línguas ainda faladas. Essa diversidade cultural está associada à longa presença das missões religiosas e à organização comunitária indígena, que mantém vivas tradições próprias.

Além de sua importância histórica e cultural, São Gabriel da Cachoeira é também estratégico na defesa nacional, tendo sido enquadrado como Área de Segurança Nacional em 1968. Hoje, é considerado a “Cabeça do Cachorro”, em referência ao formato geográfico de sua área no mapa do Amazonas, na fronteira com Colômbia e Venezuela.

O município está localizado na Calha do Rio Negro/Solimões.